癫痫发作在糖尿病(Diabetesmellitus，DM)患者中可以观察到，而且DM与癫痫有重要关联，癫痫发作是DM的神经系统并发症之一。癫痫发作可出现于低血糖、非酮症高渗状态、酮症酸中*(Diabeticketo-acidosis，DKA)和严重电解质紊乱等状况下，但高血糖非酮症非高渗状态，即单纯糖尿病高血糖症(Diabeteshyperglycemic，DH)亦可引起癫痫发作，称为非酮症高血糖(Non-ketotichyperglycemia，NKH)性癫痫发作。有研究提出NKH引起癫痫发作的血糖水平标准：血糖mg/dL(约16.1mmol/L)，渗透压mOsm/kg。另外，低血糖、DKA、高血糖高渗状态(Hyperglycemichyperosmolarstatus，HHS)也可引起癫痫发作。在长期高血糖症的基础上，癫痫发作反复出现，进一步发展可能导致严重脑损害，甚至最终诊断为DM癫痫。这些患者出现癫痫发作时往往并未诊断DM，若不能及时明确两者之间的关联，可能会导致DM相关癫痫发作的治疗延迟。
许多研究发现，约25%的DM患者伴有不同类型的癫痫发作。DH伴癫痫发作在临床并不少见，DH相关癫痫发作多为部分性运动发作，15%以癫痫持续状态(Statusepilepticus，SE)起病。DH可以引起癫痫发作，但是，大多数研究依旧专注于血糖的水平或仅限于病例报道，没有针对癫痫发作严重性方面的研究。
资料与方法一临床资料
对年10月-年3月期间在重庆医院神经内科、内分泌科、老年科住院的成人2型DM患者(18岁及以上)中，收集DM相关癫痫发作(并且诊断为DM癫痫)的患者。
1、纳入标准
①成年患者(18岁及以上)；②急性起病，并且排除其他原因引起的癫痫发作；③具有DM史5年以上；④癫痫发作时，立即测血糖，且出现血糖水平异常。
2、排除标准
儿童期或青少年期曾有癫痫发作史，或入院前已经明确诊断癫痫无误且服用抗癫痫药物(AEDs)、或由脑卒中、电解质紊乱、严重的颅脑外伤及颅内手术、脑原发性或其他脏器转移肿瘤、缺血缺氧型脑病及脑水肿、中枢神经系统感染、尿*症脑病、肝性脑病、药物引起的癫痫发作。住院期间有痫性发作表现，没有确诊癫痫的和糖尿病史5年以下的也予以排除。
二诊断标准及临床评价
对所有入选患者的病史、癫痫发作分型、药物的应用进行评估。癫痫发作的严重性需要评估全面性发作及SE。依据年国际抗癫痫联盟(ILAE)推出的癫痫发作分类评估癫痫发作症状学及脑电图(EEG)，对癫痫进行分型。另外对DM低血糖症、DKA或者HHS相关癫痫发作的临床特征进行分析。
高血糖定义为空腹血糖高于mg/dL(7.0mmol/L)或随机血糖高于mg/dL(11.1mmol/L)。DM患者低血糖症的评定标准为低于3.9mmol/L。
三研究方法
对所有入选患者的癫痫发作分型、发作严重性、血糖水平、糖化血红蛋白(HemoglobinA1c，HbA1c)，血钙离子、钠离子、氯离子、钾离子、血浆渗透压，血图、血尿素氮、血肌酐、ALT、AST、酮体、甲状腺激素、肿瘤标志物、心电图(ECG)、EEG、核磁共振(MRI)等数据进行分析。并且，我们评估了患者的用药情况，避免药物引起或诱发癫痫发作。
若血糖升高或降低，则立即采取干预措施，若癫痫发作还未控制，加用AEDs(卡马西平、丙戊酸钠)；降糖方案采用短效胰岛素静脉滴注降糖。
四统计学方法
采用SPSS17.0分析数据处理。变量不符合正态分布，用均数反映样本特征。针对定性变量采用非参数的Mann-WhitneyU检验、针对有序名义变量(性别、癫痫发作类型、EEG等)用Fisher精确概率检验。P值0.05为差异有统计学意义。
结果
共收集病例44例。依据DM相关代谢条件(即高血糖、DKA或者HHS、低血糖)将患者分为三组(表1)。三组患者病例数如下：共确诊DH相关癫痫发作(并且确诊为DM癫痫)28例，DKA或者HHS相关癫痫发作7例，DM低血糖症相关癫痫发作9例。
一单纯高血糖症相关癫痫发作
DH相关癫痫发作共28例，平均发病年龄51.3岁；男17例，女11例。本组患者平均血糖为18.54mmol/L；简单部分性发作，不伴继发全面性发作是最常见的临床类型(12/28，42.8%)，8例(8/28，28.6%)复杂部分发作，8例表现出(8/28，28.6%)没有明确局灶起源的全面性强直阵挛发作(Generalizedtonic-clonicseizure，GTCS)。
15例患者首诊HbA1c9%，其中7例表现为全面性发作，4例简单部分发作，4例复杂部分发作。全面性发作在HbA1c9%和≤9%两组之间进行比较。9%的患者出现全面性发作(46.7%vs.7.7%，P0.05)风险高。然而，简单部分性发作(26.7%vs61.5%vs.P0.05)和复杂部分性发作(26.7%vs.30.8%，P0.05)在两组之间无统计学意义(表2、图1)。
图1癫痫发作严重性在不同血糖水平控制之间的比较
表2不同血糖水平控制之间的比较
13例(13/28，46.4%)脑MRI表现为脑萎缩、腔隙性梗死灶，6例(6/28，21.4%)EEG异常(4例有癫痫波)。血浆糖、钙离子、钠离子、氯离子、钾离子、渗透压均在正常范围内。血图、血尿素氮、血肌酐、ALT、AST、甲状腺激素、肿瘤标志物、ECG均无明显异常。
典型病例：女70岁。因“发作性呼之不应4d，再发伴四肢抽搐半天”入院。4d前无明显诱因出现发作性头部右偏，呼之不应，持续时间约几秒钟后恢复如常，未予重视，否认四肢抽搐、大小便失禁、口吐白沫、跌倒，事后可回忆发病过程。约14h前家属再次发现头部右偏，双眼右翻，呼之不应，持续时间约2min，且频繁发作，缓解后回家途中走错楼层。随后反复发作，且出现四肢抽搐，仍呼之不应，伴有口吐白沫，否认舌咬伤、大小便失禁及跌倒。既往DM6年余，口服格列齐特降糖，最近3个月，血糖控制欠佳，检测指血糖，最近45d余，1d内2次以上19mmol/L。否认卒中史和高血压病史。内科查体无特殊，神经系统查体无异常。入院后随机血糖16.0mmol/L，空腹血糖10.13mmol/L，空腹胰岛素15.26mmol/L，尿酮阴性。HbA1c7.4%，血钠离子、血浆渗透压水平正常，血图、肝功、甲功、肾功及电解质未见明显异常；乙肝、丙肝、艾滋梅*均阴性。腹部彩色超声检查正常。头部CT正常；脑MRI+DWI示双侧半球散在缺血灶，DWI未受限。EEG：轻度异常。入院后给予静脉补液、短效胰岛素降糖联合丙戊酸钠抗癫痫治疗未再发作。
二酮症酸中*及高血糖高渗状态相关癫痫发作
DKA及HHS相关癫痫发作共7例，平均年龄45.7岁；男6例，女1例。本组患者平均血糖为27.63mmol/L;GTCS2例(2/7，28.6%)，SE2例(2/7，28.6%)，局部性运动发作2例(2/7，28.6%)，Jackson发作1例(1/7，14.2%)。血图、血尿素氮、血肌酐、ALT、AST、钙离子、钠离子、氯离子、钾离子、甲状腺激素、肿瘤标志物及ECG均无明显异常。1例(1/7，14.2%)EEG异常(无癫痫波)，3例(3/7，42.9%)脑MRI异常(散在缺血灶)。
三糖尿病低血糖症相关癫痫发作
低血糖症相关癫痫发作共9例，平均发病年龄45.3岁；男7例，女2例。本组患者平均血糖为2.91mmol/L；GTCS5例(5/9，55.6%)，复杂部分发作3例(3/9，33.3%)，全身强直发作1例(1/9，11.1%)。血图、血尿素氮、血肌酐、ALT、AST、钙离子、钠离子、氯离子、钾离子、甲状腺激素、肿瘤标志物及ECG均无明显异常。2(2/9，22.2%)例EEG异常(无癫痫波)，4例(4/9，44.4%)脑MRI异常(散在缺血灶)。
四高血糖、低血糖、酮症酸中*/高血糖高渗状态对照
除了血糖、HbAc1以外，年龄、性别，血钠离子、渗透压水平及EEG、脑MRI异常均无统计学差异，全面性发作亦无差异。
讨论
年NKH引起癫痫发作首次报道，认为NKH可引起局灶性癫痫发作，并且强调了局灶性癫痫发作可能是DM的症状之一。癫痫发作是DM重要的神经系统并发症之一，各年龄段均可发病，好发于中老年人，然而DM相关癫痫发作有其自身临床特点。
我们收集的病例在DH相关癫痫发作有以下临床特点：①常见于中年人，平均年龄为51.3岁，且各年龄段均可发病；②部分性发作是最常见的类型，其中简单部分性发作较多；③发作时血浆葡萄糖水平高，平均18.54mmol/L，但是个体出现癫痫发作时血糖水平不一致；④患者EEG见局灶性癫痫波，脑MRI无对应局灶病变；⑤降糖选用短效胰岛素静脉注射，部分患者需要加用AEDs。在AEDs选用上，卡马西平、丙戊酸钠可选用；因苯妥英钠使血糖升高，地西泮、苯巴比妥可加重意识障碍，不建议使用。
HbA1c9%时，我们认为长期血糖控制极差，且容易出现DM相关并发症。因此，HbA1c9%作为血糖控制欠佳的指标。HbA1c是测定慢性高血糖症的金标准，HbA1c水平增高提示血糖控制欠佳周期较长(1个月)。癫痫发作与长期高血糖相关，特别是与长期高血糖管控欠佳相关。本研究发现HbA1c(长期的血糖管控不佳)是DH患者癫痫发作的重要危险因素，而且与癫痫发作严重性直接相关。因此对于DM相关癫痫的患者，长期血糖管理尤其重要。
DKA或HHS相关癫痫发作临床类型较常见为GTCS、SE、局部性运动发作，另外也可出现Jackson发作，以上发作类型均有文献报道，随着血糖降至或接近正常水平未发作，未加用AEDs。
DM低血糖症患者临床类型最常见为全面性发作，本组纳入的DM低血糖症相关癫痫发作的患者，因病例数少产生偏倚，与既往研究不一致，另外也有SE及复杂部分发作；低血糖性癫痫发作随着血糖水平的升至4.0mmol/L以上，癫痫发作也会停止，往往不需要加用AEDs。
DM相关癫痫发作的机制至今未阐明，通过查阅文献及结合本组患者临床资料，DM的各种代谢问题(即低血糖、高血糖、酮症、高渗状态)及自身抗体是疾病进展的重要因素：①高血糖致血-脑脊液屏障渗透性增高引起血-脑脊液屏障渗漏，可发生在癫痫起病及慢性期的癫痫进展中，表明血-脑脊液屏障破坏与NKH相关癫痫发作相关[；②低血糖通过神经递质影响三羧酸循环，损失高能基质，可能导致神经递质失衡，兴奋性氨基酸大量释放导致兴奋性*性；③细胞内酸中*提升γ氨基丁酸(γ-aminobutyricacid，GABA)水平通过增加谷氨酸脱羧酶(Glutamicaciddecarboxylase，GAD)的活性，从而导致相应的癫痫发作阈值增高；④GAD是合成抑制性神经递质GABA的限速酶，最初在僵人综合症患者血清和脑脊液中被发现，常常与其他自身免疫性疾病(主要与1型DM)关系密切。抗谷氨酸脱羧酶抗体(Anti-glutamicaciddecarboxylaseantibodies，AGAD-Ab)是DM的重要标志物，与颞叶癫痫和难治性癫痫有重要关联。胰岛β细胞和分泌GABA的神经元均可以产生AGAD-Ab，这为DM和癫痫的关联奠定了细胞学基础。AGAD-Ab抑制GAD的活动，会引起免疫介导的GABA能障碍；AGAD-Ab通过与热休克蛋白70发生相互作用以及其他的方式等引起运动皮层GABA水平下降，使兴奋性与抑制性神经递质失衡，引起神经元异常放电导致癫痫发作。
DM相关癫痫发作包括DH、低血糖及DKA或者HHS状态相关癫痫发作，在任何年龄阶段均可发病，主要见于中老年人。DH患者癫痫发作最常见为部分性运动发作，而低血糖、DKA最常见者为全面性发作。HbA1C水平升高是DH症相关癫痫发作的危险因素，而且与全面性发作有直接关联。因此可以认为长期的血糖(1个月)控制不佳是DH患者癫痫发作的重要危险因素。
本研究纳入病例数少，且为单中心医疗机构收集病例，尚不能完全表现出总体特征。关于癫痫发作严重性方面的研究，三组之间无差异；本研究只观察到全面性发作(HHS及低血糖相关癫痫发作观察到癫痫持续)，没有观察到SE；另外，也未涉及癫痫复发方面的研究，有待进一步研究。
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