齐文旗
浙大二院急诊医学科
浙江省严重创伤与烧伤诊治重点实验室
浙江省急危重症临床医学研究中心
国家创伤区域医疗中心(建设)
摘要背景：血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是一种危险的疾病，可能在急诊科被误诊。目的：这本的目的是总结TTP的背景、病理生理学、诊断和治疗，重点是针对急诊医生。讨论：TTP是一种伴有微血管病性溶血性贫血、严重血小板减少症和多器官缺血性损伤的疾病。它可能是获得性的或遗传性的，是由血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS）数量减少或功能降低引起的，这是一种参与裂解血管性血友病因子的酶。TTP的典型表现包括发热、神经系统异常、血小板减少性紫癜、微血管病性溶血性贫血和急性肾损伤。然而，7%的病例具有所有这些表现。检验应包括全血细胞计数、血涂片、凝血谱、纤维蛋白原、D-二聚体、乳酸脱氢酶、ADAMTS水平、肌钙蛋白、人类免疫缺陷病*评估、尿液分析、妊娠试验（视情况而定）和心电图。管理包括科会诊（如果有条件）、血浆置换和糖皮质激素治疗，以及终末器官并发症的治疗。所有患者都需要入院接受治疗和密切监测。结论：TTP是一种潜在的危险疾病，需要快速诊断和治疗。急诊临床医生必须知道如何诊断和治疗这种疾病。介绍血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是一种罕见的血液系统疾病，成人年发病率约为至例/百万。在美国和欧洲，TTP首次发作最常见于0至50岁之间，而在日本，TTP更常见于接近60岁的人群。虽然儿科病例也有发生，但并不常见，仅占病例的0%，年发病率为0.09例/百万。女性更容易患TTP，占55％至79％。获得性TTP在成人中比遗传性高出近0倍；然而，儿科患者中，遗传性TTP更常见。与TTP相关的最常见因素包括妊娠，自身免疫性疾病，人免疫缺陷病*（HIV），癌症，和药物（表）。在有效治疗之前，TTP的死亡率高达90%。随着时间的推移，这一数字已大幅下降，尤其是在使用血浆置换后。TTP患者的平均死亡率现在为%至%。除了死亡率，TTP还对健康相关的生活质量产生重大影响。TTP患者发生高血压、重度抑郁、认知异常和系统性红斑狼疮的风险更大。在TTP患者中，大约三分之一会复发（定义为治疗持续0天后复发）。TTP是一种如果没有得到诊断和适当治疗，发病率和死亡率风险很高的疾病。本文的目的是为急诊科(ED)的医生如何评估TTP的发病机制、诊断和治疗。讨论病理生理学和微生物学TTP是一种广泛的全身微血管血栓形成紊乱，导致微血管病性溶血性贫血、严重的血小板减少症和多个器官的缺血性损伤。TTP病理生理学的核心是血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS），其功能是将血管性血友病因子（vWF）的多聚体裂解成更小的单位。vWF是一种重要的血浆蛋白，携带VIII因子并直接与血小板受体结合，在血管损伤部位介导血小板粘附和聚集。初始较大的vWF明显比较小的vWF更容易形成血栓，尤其是在具有较大剪切应力的区域。预防血栓形成至少需要0%的ADAMTS活性。ADAMTS的严重缺乏（活性0%）高度提示TTP，现已被纳入该疾病的定义。这种缺陷背后的机制分为三类。最常见的形式是获得性抗ADAMTS抗体。遗传性TTP（也称为Upshaw-Schulman综合征）涉及ADAMTS中的纯合或复合杂合突变，占病例的%。最后，极少部分病例被归类为获得性、非抗体介导的机制。例如，急性肝功能衰竭会减少ADAMTS的合成或分泌，而脓*症中升高的酶可能会降解它。ADAMTS活性下降时，大的、过度活跃的vWF多聚体在血液中循环并积聚血小板。由此产生的vWF微血栓继续传播和清除血小板，最终导致血小板减少。它们部分阻塞血管，导致红细胞上的剪切力增加。大的vWF多聚体本身也可以形成类似阻塞血管的粗链，导致红细胞的机械破坏和微血管病性溶血性贫血（表）。然而，组织坏死是有限的，因为血管闭塞可能是暂时的。与此机制一致，TTP中的血栓包含vWF和血小板，但几乎没有纤维蛋白，因此不会激活凝血级联反应。尽管微血栓可影响任何器官，但最常见的是心脏，脑，肾，胰，脾，肠系膜和肾上腺，因为这些器官是具有高剪切应力环境。相比之下，血栓在肺和肝脏中较少见，这些区域是低剪切应力的区域。病史和体格检查TTP的典型表现包括神经系统异常、血小板减少性紫癜、微血管病性溶血性贫血、发热和急性肾损伤。然而，上述五种症状共同发生非常罕见，仅见于7％的病例中。临床特征各不相同，病程早期的初始症状可能包括呼吸困难、头晕、头痛、腹痛、恶心、呕吐、疲劳、瘀点或出血。溶血性贫血的症状可以包括疲劳，苍白，和*疸；而瘀斑，粘膜出血，和紫癜病变多提示血小板减少症。一项研究发现，5%的TTP患者存在瘀斑和紫癜，但明显出血或失血很少见。随着疾病的进展，出现器官损伤的证据。神经系统的表现从头痛到精神状态的严重改变，并且通常是短暂的。一项研究发现，%的患者有主要的神经系统表现（定义为昏迷、卒中、癫痫发作或短暂的局灶性异常），6%的患者有轻微的神经系统表现（定义为头痛或精神错乱）。该研究报道的最常见的主要表现是局灶性神经系统异常。然而，%的患者没有神经系统表现。只有0%的病例出现发热和寒战。胃肠道症状在获得性TTP患者中很常见，一项研究报告称这是最常见的表现，发生在69%的病例中。这些症状可能包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻。腹痛可与局灶性缺血引起的急性胰腺炎相似，或表现为肠系膜缺血。尽管人们普遍认为肾脏损伤并不普遍存在。一项研究发现，7.5%的患者肾功能正常，7.5%的患者肌酐水平升高，只有5%的患者出现肾功能衰竭。另一项研究发现，58.7%的患者患有急性肾损伤，而5.9%的患者需要肾脏替代治疗。TTP也可能累及心脏系统。超过0%的TTP患者可能会出现胸痛，其他报告的情况包括心律失常、心肌梗塞、心源性休克、心力衰竭和心源性猝死，肺部受累及是罕见的。辅助检查推荐的实验室检测包括全血细胞计数、肾功能、电解质、凝血功能、纤维蛋白原、D-二聚体、乳酸脱氢酶(LDH)、血涂片、HIV、ADAMTS活性、肌钙蛋白、尿液分析、妊娠试验（视情况而定）和心电图（ECG）。对于出现贫血（通常0g/dL）和血小板减少的患者，临床医生应考虑TTP。临床医生也可能会发现间接胆红素升高，网织红细胞增多和血清结合珠蛋白降低。由于溶血和器官缺血，乳酸脱氢酶通常显著升高，导致组织损伤。如果获得血涂片，则由于红细胞通过微血栓时碎裂，可能会发现破碎红细胞，超过%的破碎红细胞提示该疾病。TTP患者肌钙蛋白升高与治疗效果降低和死亡率增加有关。大多数患者的肌酐正常或轻度升高。肌酐水平76.8μmol/L更能提示溶血性尿*症综合征而不是TTP。尿液分析可以显示无或轻微蛋白尿（每天-克）。凝血谱通常是正常的，但弥散性血管内凝血可能存在于严重的疾病中。ADAMTS活性测试可能有助于最终诊断，如有可能，应该尽早检测。但是，它可能无法在急诊室中获得，并且不能因为检测而延迟治疗。目前的ADAMTS检测是基于酶联免疫吸附测定法，荧光共振能量转移测定法，质谱法，或凝固分析仪。如果ADAMTS活性0%，通常需要进行混合研究，以评估抑制剂的存在和水平。ADAMTS活性＜0%可见于TTP，以及脓*症和癌症等炎症性疾病。然而，0%的活性水平与抑制剂的存在相结合，对诊断TTP的特异性为99%。最近的一项研究发现，ADAMTS水平0IU/dL对TTP的诊断具有00%的敏感性和特异性。其他血栓性微血管病通常表现出ADAMTS活性水平高于0%。可用于协助TTP诊断的几个评分系统包括实验室检查结果和没有其他可解释实验室检查结果的情况（例如癌症、移植）。PLASMIC评分结合了病史和多项实验室结果；根据每个标准的一个点进行计算（表）。一项包含项研究的meta分析发现，评分≥5分的诊断敏感性为99%，特异性为57%，而评分≥6分的敏感性为85%，特异性为89%。法国评分使用血小板计数和血清肌酐。血小板0×09/L和肌酐98.9μmol/L高度提示TTP。目前，国际血栓与止血学会(ISTH)不推荐特定的评分系统；然而，值得注意的是，这些评分可以快速识别需要治疗的TTP患者。有神经系统症状（例如，局灶性神经系统异常、癫痫、脑病、精神状态改变）的患者应在急诊室接受头部CT检查。虽然CT检查通常会在初始评估期间获得，但建议TTP患者在入院时进行磁共振成像以评估脑缺血。一项针对7名既往TTP患者的研究发现，7人有某种形式的神经认知障碍，9人在磁共振成像上表现出异常。管理管理侧重于终末器官功能障碍的诊断和治疗、血液科会诊和TTP的最终治疗。血浆置换疗法(PEX)和激素可以显著降低死亡率，并且仍然是TTP治疗的基石。血浆置换疗法（PEX）PEX需要放置大口径的中心静脉导管，并且涉及去除抑制性抗体，同时用供体血浆中的功能性ADAMTS替换非功能性ADAMTS。与新鲜冷冻血浆单独输注相比，PEX具有更低的死亡率。TTP患者应接受个血浆容量的PEX；这种疗法应该每天重复，直到病情好转。然而，如果预计PEX将延迟6小时，则可以输注血浆作为临时治疗措施。皮质类固醇糖皮质激素抑制ADAMTS自身抗体的产生，应与PEX同时启动，这也得到美国单采学会指南和ISTH00指南的支持。美国血液分离协会推荐甲基强的松龙mg/kg，对于临床病情进展的患者，每天g，连续天。然而，一些人提倡每天0mg/kg的大剂量甲基强的松龙，持续天，因为一项研究报告，与标准mg/kg相比，缓解率较低。由于目前的指南推荐激素与PEX一起使用，除非与血液学专家讨论并得到血液学专家的推荐，否则急诊临床医生不应使用激素。其他疗法其他疗法包括利妥昔单抗（一种抗CD0人源化单克隆抗体）和caplacizumab（一种单克隆vWF-糖蛋白b抑制剂）。研究表明，利妥昔单抗可以缩短治疗时间，降低病情恶化的严重程度，降低复发的风险，尤其是对其他治疗无效的患者。但是，它不会在急诊室使用，而是在重症监护室使用。ISTH指南指出，除PEX和皮质类固醇外，还应考虑使用利妥昔单抗。对于ADAMTS活性0IU/dL（正常值的0%）的患者，以及TTP复发的患者，也建议尽早使用。美国食品和药物管理局于09年月批准Caplacizumab用于PEX和其他药物难治的TTP。它也可用于重症、存在神经系统病变和肌钙蛋白升高的TTP患者，尽管这种药物通常仅在ICU使用。由于贫血、血小板减少和凝血功能障碍，TTP患者可能需要输血。然而，临床上重要部位出血在TTP中很少见。以前认为血小板输注会使预后变差；但是当前文献并没有发现血小板输注会使预后变差的证据，包括死亡率。由于回顾性、观察性和混杂因素，评估TTP患者血小板输注的研究存在重大方法学问题，因此，不建议对所有血小板减少症患者进行血小板输注。对于TTP和临床上重要出血或正在接受侵入性手术的患者，建议输注血小板。根据现行指南，危重患者的红细胞输血阈值建议为7g/dL。TTP中存在的严重凝血障碍对抗血小板治疗与抗血栓治疗之间的平衡提出了挑战。在血小板计数50,/uL的患者中，服用阿司匹林可以提高早期存活率。因此，抗血小板治疗可能对TTP患者有益，但应权衡风险和收益，并与血液学专家讨论。一旦严重的血小板减少症得到改善，就应该开始抗血小板治疗。高达%的TTP患者发生静脉血栓栓塞事件。血栓栓塞的预防应从低分子量肝素或普通肝素开始。但是，在血小板计数高于50,/uL之前不应开始这种治疗。在此阈值之前，弹力袜更有用，不良事件风险更小。由于红细胞生成和巨核细胞生成的速度加快，叶酸的需求量很大，应该补充叶酸，推荐剂量是每天口服5mg。去向TTP患者出现不良结局的风险很高，需要专门的治疗。因此，所有TTP患者都应住院，并且通常需要入住重症监护室进行密切监测。结论血栓性血小板减少性紫癜是由ADAMTS的水平或功能降低引起的。典型表现包括发热、神经系统异常、血小板减少伴紫癜、微血管病性溶血性贫血和急性肾损伤。辅助检查应包括全血细胞计数、完整代谢组学、血涂片、凝血谱、纤维蛋白原、D-二聚体、LDH、ADAMTS水平、肌钙蛋白、HIV、尿液分析、妊娠试验（视情况而定）和心电图。管理的主要内容是血浆置换和激素、终末器官并发症的治疗和血液学专家会诊。所有患者都需要入院接受治疗和密切监测。鉴于发病率和死亡率的较高，急诊临床医生必须知道如何诊断和治疗这种疾病。来源：TheJournalofEmergencyMedicine
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