药物性肝损伤(DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。DILI是最常见和严重的药物不良反应之一，严重时，可能会导致急性肝衰竭甚至死亡，在西方国家，DILI已经超越病毒性肝炎，成为急性肝衰竭最重要的原因[2]。
大多数DILI患者并无症状，只有通过实验室检查才能发现。部分DILI患者可有低热、厌食、恶心、呕吐、右上腹疼痛、黄疸、白陶土样便或尿色加深等表现，胆汁淤积患者可能伴有瘙痒，严重者可发展为肝衰竭或肝性脑病[3]。慢性DILI患者可能会继续发展为肝纤维化或肝硬化。DILI患者还可出现超敏反应的症状及体征，如发热、皮疹、嗜酸性细胞增多等多种临床表现。
DILI有多种分类方式，根据临床表现可分为肝细胞损伤型DILI、胆汁淤积型DILI、混合型DILI，根据病程可分为急性DILI和慢性DILI，根据肝毒性机制可分为固有型DILI、特异质型DILI和间接损伤型DILI。
1根据临床表现分类
根据R值[R=(发病时ALT/ULN)/(发病时ALP/ULN)]，将DILI进行如下临床分型：(1)肝细胞损伤型，R≥5；(2)胆汁淤积型，R≤2；(3)混合型，2＜R＜5[4]。来自于西班牙DILI登记处的例DILI中，肝细胞损伤型DILI占56%，胆汁淤积型DILI与混合型DILI各占23%，肝细胞损伤型DILI出现肝移植或死亡病例的比例更高，胆汁淤积型DILI更易慢性化，而混合型DILI相对来说有更好的预后[5]。肝细胞损伤型DILI的肝组织学表现为更高程度的炎症、坏死和细胞凋亡，更易出现小叶紊乱、玫瑰花环形成和出血。而胆汁淤积型DILI的组织学表现为胆汁淤积和胆管缺失，且病程较肝细胞损伤型DILI长[5]。混合型DILI的组织学表现类似于胆汁淤积型DILI[6]。
2根据病程分类
根据病程，DILI可分为急性DILI和慢性DILI。大部分DILI在停用致病药物后肝功能可恢复正常，但也有少部分患者肝功能迁延不愈，发展为慢性DILI。慢性DILI中，胆汁淤积型DILI与混合型DILI病例居多[7]。来自于西班牙DILI登记处的一项包括例DILI病例的研究[8]，将肝细胞损伤型DILI肝脏持续异常＞3个月定义为慢性DILI，胆汁淤积型DILI肝脏持续异常＞6个月定义为慢性DILI，结果5.7%的病例出现慢性DILI。但是另外一项研究[9]发现，在不考虑DILI类型的前提下，42%的DILI患者在3个月随访时肝功能异常，在1年随访时，肝功能异常的人群只有17%，这提示也许1年是定义慢性DILI的最佳分界点。来自于西班牙DILI中心的另一项研究[10]显示，在例DILI患者中，92%的患者在确诊DILI1年内恢复正常，并以此定义1年为慢性DILI的最佳分界点。目前的研究可能更支持将肝功能持续异常超过1年定义为慢性DILI，但仍需要更多的研究来进一步验证。
3根据发病机制分类
根据发病机制，DILI可分为固有型DILI、特异质型DILI、间接损伤型DILI。
3.1固有型DILI固有型DILI由对肝脏存在直接毒性的药物引起，常见的可引起固有型DILI的药物有对乙酰氨基酚、烟酸、胺碘酮、他汀类药物、类固醇类药物等。固有型DILI具有时间依赖性、剂量依赖性且可在动物模型中复制，大部分个体可在接触过量药物的数小时至数天发病[11]。固有型DILI临床可表现为急性肝坏死、肝结节性再生性增生、肝窦阻塞综合征、脂肪肝等。
3.1.1急性肝坏死急性肝坏死是临床上固有型DILI常见临床表现。大剂量对乙酰氨基酚、阿司匹林、烟酸、胺碘酮和多种抗肿瘤药物均可引起急性肝坏死[12-14]。肝损伤通常发生于单次大剂量服用或超剂量服用相关药物之后，一般表现为血清ALT显著升高，ALP轻微升高，部分病例可在数日内出现凝血功能障碍、血氨升高或肝昏迷等肝衰竭症状，甚至死亡[12]。肝组织学表现为小叶中心或全小叶坏死伴少量炎症。在停用相关药物后，患者可迅速恢复。
3.1.2肝结节性再生性增生肝结节性再生性增生通常表现为不明原因的非肝硬化性门静脉高压伴食管胃静脉曲张或腹水。结节性再生性增生可由长期使用硫唑嘌呤、巯嘌呤或硫鸟嘌呤[15]或由第一代核苷类抗逆转录病毒药物(齐多夫定、司他夫定或去羟肌苷)引起[16]。巯唑嘌呤类药物所致肝结节性再生性增生的发生率较低，一项研究[15]报道，在接受巯唑嘌呤类药物治疗的例患者中仅有4例患者伴发肝结节性再生性增生。而第一代核苷类抗逆转录病毒药物所致肝结节性再生性增生的发生率相对较高，据文献[17]报道，在接受HAART治疗的97例HIV患者中，8例(8%)的肝组织学显示结节性再生性增生。肝结节性再生性增生的发病机制尚不完全明确，可能是药物对肝脏微血管慢性损伤的结果。
3.1.3肝窦阻塞综合征肝窦阻塞综合征，又名肝小静脉闭塞病，引起肝窦阻塞综合征的药物包括白消安、环磷酰胺等烷化剂、吉妥珠单抗-奥佐米星等单克隆抗体-细胞毒性药物偶联物以及土三七等含有吡咯类生物碱的中草药[18-19]。病理表现为肝窦内皮细胞急性损伤和缺失，中央及小叶下小静脉血管内膜下区域水肿性增厚，导致管腔同心性缩窄、血流阻力增加，从而导致肝充血、肝窦扩张及门静脉高压症[20]。在接触药物的1~3周可出现腹痛、肝脏肿大、体质量增加、黄疸等症状，并可迅速进展到肝衰竭[21]。
3.1.4药物相关性脂肪肝药物可诱导肝脏产生急性脂肪变性，可引起肝急性脂肪变性的药物有丙戊酸钠[22]、司他夫定、扎西他滨、去羟肌苷[23]、胺碘酮[24]等。肝急性脂肪变性组织学通常表现微泡型脂肪变性、糖原缺失伴轻微炎症和坏死，发病机制是线粒体毒性和有氧代谢衰竭[25]。肝急性脂肪变性可发展为急性肝衰竭，表现为低血糖、乳酸性酸中毒、高血氨和脑水肿[26]。乳酸性酸中毒和高血氨可能是突出表现，其黄疸的出现时间较晚，转氨酶的升高不具有特异性，可表现为肝细胞损伤型DILI或混合型DILI[27]。
药物也可诱导肝脏发生慢性脂肪变性，肝慢性脂肪变性与胺碘酮、糖皮质激素、甲氨蝶呤、美托洛尔、非甾体类抗炎药、他莫昔芬有关[28]，肝慢性脂肪变性组织学以大泡型脂肪变性为主。药物诱导的大泡性脂肪变性既可能是单纯的脂肪变性，也可能伴有炎症(脂肪性肝炎)。脂肪性肝炎的组织学特征包括不同程度的脂肪变性、小叶炎症(以中性粒细胞为主)和肝细胞损伤(气球样变)[29]。还可能出现嗜酸小体、Mallory小体及细胞周围纤维化。
3.2特异质型DILI特异质型DILI具有不可预测性，是DILI的常见类型，具有剂量非依赖性、不可在动物模型中复制的特点。特异质型DILI通常表现为肝细胞损伤型DILI。常见的可引起特异质型DILI的药物有抗生素类药物以及中草药[30]。
3.2.1遗传易感性遗传基因的变异可增加特异质型DILI的遗传易感性。与药物代谢相关的GSTT1基因型缺失、GSTM1基因型缺失、PXR基因多态性、NAT2基因多态性、SLCO1B1基因多态性、UGT1A1基因多态性、CYP2E1基因多态性、CYP2D6基因多态性与抗结核药DILI易感性增加有关[31]。此外，人类白细胞抗原(HLA)基因多态性与多种药物所致DILI易感性相关，例如，HLA-DRB1*15∶01与阿莫西林克拉维酸引起的肝损伤相关[32]，HLA-B*与氟氯西林所致肝损伤相关[33]，HLA-B*35∶01与何首乌所致DILI相关[34]。
3.2.2具有超敏表现的特异质型DILI一些特异质型DILI临床表现具有超敏性，通常起病较快(用药后1~6周)，临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，严重者可发生DRESS(drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms)综合征[35]。常见的可以引起DRESS综合征的药物有卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、米诺环素、别嘌呤醇、阿巴卡韦和奈韦拉平等。DRESS的发病取决于药物的类型和患者免疫状态，在暴露于抗癫痫药卡马西平和苯妥英的患者中，发生率为1~5/，而在使用拉莫三嗪的患者中发生率更高，成年人中为1/，儿童中为1/[36-37]。大部分患者在使用致病药物的2~6周开始出现相关反应[2]。患者最初表现为发热(38℃~40℃)、淋巴结肿大和皮疹[8]。60%~80%的DRESS病例可出现肝脏受累，肝活检显示为肝细胞坏死伴含有嗜酸性粒细胞的肉芽肿浸润。患者可有转氨酶轻度升高，且很快即可恢复，但也可发生严重的肝损伤，出现急性肝衰竭、肝性脑病，甚至死亡[38]。
3.2.3具有自身免疫性肝炎表现的特异质型DILI也有一些特异质型DILI表现为药物诱发的自身免疫性肝炎样损伤，发生相对缓慢，体内可能出现多种自身抗体，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。在诊断为自身免疫性肝炎的病例中，2%~9%被认为是由药物引起的[39-40]，而药物引起的自身免疫性肝炎病例占所有DILI的9%[41]。易引起自身免疫性肝炎现象的药物包括呋喃妥因、米诺环素、双氯芬酸、他汀类药物和抗TNFα药物等。肝活检可用于DILI与自身免疫性肝炎的鉴别诊断。但有些病例，即使肝活检也无法鉴别诊断。可尝试对停药后也无法缓解的患者应用糖皮质激素，一旦达到缓解，停止免疫抑制和密切监测将在大多数情况下解决诊断问题，因为药物引起的自身免疫性肝炎样表现在3~4年的随访中不会复发[41-42]，而63%的自身免疫性肝炎的患者在1年内复发，75%的病例在5年内复发[43]。
3.3间接型DILI间接型DILI是由药物作用引起，而不是由药物的固有肝毒性或免疫原性引起，间接型DILI通常表现为诱发或加重肝病。相比于特异质型DILI，间接型DILI是对一整类药物(如肿瘤坏死因子拮抗剂和免疫检查点抑制剂)产生的共同反应，而不是对某一特定药物(如呋喃妥因或他汀类药物)产生的罕见特异质反应。间接型DILI最早由Hoofnagle等[44]在年提出，关于间接型DILI的分类目前尚存在争议。
间接DILI中一种越来越常见的形式是免疫检查点抑制剂引起的免疫介导的肝损伤[45]。免疫检查点是存在于免疫细胞和肿瘤细胞表面的分子，包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡受体-1(PD-1)和程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)，它们都参与下调免疫反应。免疫检查点抑制剂可抑制上述免疫检查点对免疫反应的下调作用，激活T淋巴细胞、加强T淋巴细胞参与的炎症，从而导致肝损伤[46]。随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域的应用，免疫检查点抑制剂引起的肝损伤也日益增多。相比于特异质型DILI，免疫检查点抑制剂所致肝损伤发生率更高，且变异较大，为0.7%~16%[45]。免疫检查点抑制剂的种类、剂量、是否存在免疫检查点抑制剂的联合应用、基础自身免疫性疾病或肝病可影响免疫检查点抑制剂DILI的发生率。常见的免疫检查点抑制剂DILI通常发生在治疗开始后的2~12周内(或1~3个疗程后)，典型的表现为混合型DILI和胆汁淤积型DILI，随着疾病进展，其肝损伤类型也可发展为肝细胞型DILI[47]。也有极少数的病例，在发病时即表现为急性肝衰竭[48]。
4特殊类型DILI
长期服用雌孕激素或雄激素可能和肝脏肿瘤相关，但其发病机制尚不清楚，因此无法判断其肝损伤类型。人群中肝细胞腺瘤的年发生率为3/万，而在长期口服避孕药的女性群体中，肝细胞腺瘤的年发生率达3~4/10万[49]。停用口服避孕药后，98%的肝细胞腺瘤维持稳定或消退[50]。
肝脏肿瘤与雄激素的相关性首先在使用雄激素治疗的范可尼贫血患者中进行了报道，发生肝脏肿瘤的中位时间为使用雄性激素的4~6年。在因再生障碍性贫血、健美原因、遗传性血管性水肿、免疫性血小板减少症而服用雄激素的人群中，也有肝细胞腺瘤、肝细胞癌、胆管癌和血管肉瘤的报道。而不同类型雄激素与不同类型的肝脏肿瘤相关，一项包含例使用雄激素的研究[51]发现，使用羟甲烯龙和甲基睾酮的患者常与肝细胞癌发生相关，而使用达那唑的患者肝细胞腺瘤发生相关。
5小结
DILI可发展为较严重的肝脏疾病，也影响着药物在临床的应用。DILI的临床表现、类型因患者体质、药物种类而异，这为其诊断增加了难度。充分认识DILI的临床表现和类型，有助于明确诊断，揭示其发病机制，并最终改进DILI的预防和治疗。
扫描