1.出现血小板减少和微血管病性溶血性贫血应立即筛查TTP，并考虑紧急血浆置换。
2.反复发作TTP/HUS的患者应考虑先天性TTP或aHUS。
3.依库丽单抗已被证明可有效改善aHUS的肾功能。
翻译/总结：金光勇校对：刁孟元
前言血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种罕见的血液病（11.3例/万人/年），其特征为微血管病性溶血性贫血，血小板减少和不同程度的终末器官损害（包括肾功能不全、脑卒中及发热在内的神经系统表现）。然而，只有少数TTP患者具有所有上述特征，通常使初步诊断具有挑战性。没有一项及时检测能快速、准确诊断TTP，故无法安全指导初始治疗。因此，基于血小板减少和微血管病性溶血的特征性表现对TTP的诊断主要是临床诊断。微血管病性溶血的诊断包括患者的血涂片（细胞裂解），血清乳酸脱氢酶（LDH）升高，无其他明显原因的触珠蛋白水平下降。LDH水平通常极度升高，可预测TTP的预后。其他特征包括发热和神经系统后遗症，通常不存在或无特异性，不能用于常规诊断。血小板减少的范围可从血小板数量轻度下降到血小板检测不到。凝血酶原时间正常的血小板减少症有助于排除弥散性血管内凝血（DIC）。
TTP和溶血性尿*综合征（HUS）具有一系列的临床表现和治疗措施，每一方面都独特于其特定的病理生理学过程。本文按不同类别概述了不同类型的TTP/HUS，综述当前关于其病理生理和治疗的文献。
经典的血栓性血小板减少性紫癜临床表现
许多TTP患者首先变现为流感或腹泻等前驱症状。患者临床表现差异巨大，轻症表现为从全身不适，重症患者出现猝死。可以在任何年龄发作，但主要发生在20至50岁之间，男女发生比例为1:2。
经典的五联征仅见于少数患者，包括发热，精神状态改变，肾功能不全，血小板减少和微血管病性溶血性贫血。五联征的严重程度可以从轻微到严重。
神经系统
超过一半的患者出现神经系统的症状，表现为轻度的意识障碍到脑卒中。在轻症病例，这些症状只能通过直接询问获得。患者常诉疲倦，困惑和头痛。9％的患者存在癫痫发作，并且可能是复发性的。高达四分之一的患者出现短暂的局灶性神经系统缺陷，可能会持续数小时。MRI可显示可逆的后白质脑病。
血液学
TTP和其他血栓性微血管病（TM）的初步诊断取决于血液学涂片。根据该综合征的定义，患者存在血小板减少，因为血小板的自发聚集和在受损的内皮表面上的沉积。血小板计数可波动于/uL（轻度病例）到小于0/uL（严重病例）。平均血小板计数通常为00?/uL。轻度TTP患者血小板减少常被被错误地归因于其他原因，故诊断会有所延迟。持续的血小板活化导致血小板功能受损。即使看似血小板数量无明显减少，但它们无法参与止血，这通常导致临床上出血明显但血小板计数没有显著降低。
由于溶血，TTP患者的血细胞比容低。患者的实验室检查与血管内溶血一致：高网织红细胞计数、LDH水平、间接胆红素和低的触珠蛋白水平。直接抗体（Coombs）检测结果为阴性。检查外周血涂片可诊断为微血管病性溶血性贫血。临床医生应仔细检查涂片中的红细胞碎片。在病情严重的病人中，通常存在罕见的裂片细胞，但在TTP和其他TM中，每个高倍视野至少有1个红细胞片段。微血管病性溶血性贫血是诊断任何TM的必要条件。LDH水平显着增加，通常超过正常水平的2至4倍。LDH的来源不仅仅是裂解的红细胞，分型后发现LDH5和LDH4增加，表明损伤不仅局限于红细胞。
患者的凝血功能可能是正常的。DIC的标记物，例如纤维蛋白降解产物（FDP）和D-二聚体，可以不存在或仅以低滴度（即1-2ng/dl）存在。
肾脏
TTP患者常出现肾功能不全，与HUS不同，TTP很少发生肾功能衰竭。肌酐水平通常仅轻度至中度升高。尿液分析常提示血红蛋白尿和轻度蛋白尿。
胃肠道
最常见的胃肠道症状是恶心，腹痛和腹泻，一半以上的患者出现这种症状。患者很少因缺血而出现肠梗阻和明显的肠坏死。由微血管闭塞和小肠梗死引起的胰腺炎是存在的。
肺部
虽然症状不典型，但患者偶尔会出现与ARDS表现一致的肺部浸润和/或呼吸功能不全。
心脏
患者通常有心肌缺血的迹象，包括心肌微小梗塞引起的心律失常。有些TTP患者可出现猝死，提示心肌缺血/梗死可能发挥了重要的作用。
发病机制
在20世纪80年代早期，研究发现TTP患者血浆中存在超大vonWillebrand多聚体，并且vonWillebrand多聚体切割功能障碍被理论化为该综合征背后的驱动因素。这些超大的vonWillebrand多聚体由内皮细胞分泌，并且通过血小板选择蛋白锚定到其表面。血小板通过糖蛋白(Gp)Ib和GpIIb/GpIIIa复合物粘附到单体vonWillebrand亚基的A1和A3结构域。当这些亚基在TTP患者中聚合时，这些非常长的vonWillebrand多聚体对血小板的亲合力增加，形成大的闭塞性血栓。在20世纪90年代中期，发现具有ADAMTS13的解整合素和金属蛋白酶通过切割肽键来调节这些vonWillebrand多聚体的长度并因此调节血栓形成。
许多典型的TTP患者体内具有针对ADAMTS13的抑制剂，特别是在特发性病例中，其中70％至80％的病例可检测到抑制剂。最常见的是IgG4抗体，这些抑制剂可以阻断ADAMTS13的蛋白水解功能，并且通过其他潜在的抑制功能可增加ADAMTS13的清除。抑制性抗体引起低水平的ADAMTS13提示预后不良。
尽管可以获得ADAMTS13和相关的抑制剂水平，但是由于高死亡率，在等待结果时不应该延迟治疗。未经治疗的TTP死亡率高。无血浆置换疗法时的死亡率介于95％至％之间。血浆置换疗法现在是TTP治疗的基石，可将死亡率降至20％以下。血浆输注是有益的，但血浆置换已经被证明更优良。患者应立即接受血浆置换，置换量为患者血浆体积为1至1.5倍。如果延迟血浆置换，那么应以每4至6小时1个单位的速率输注血浆（直到开始血浆置换）。美国血液学会建议坚持每日治疗直至血小板计数连续2天超过/uL，正常或接近正常的LDH水平，神经功能稳定或神经功能缺陷改善。血浆置换的原理的假说认为可更换缺陷的ADAMTS13和除去自身抗体。糖皮质激素应作为TTP前期治疗方案。拟诊TTP的患者最初数天应给予泼尼松1mg/kg/d，甲基强的松龙1-2mg/kg/d或1g甲基强的松龙。前瞻性临床试验数据表明，高剂量类固醇可导致更高的临床缓解率。一旦患者进入缓解期，类固醇应逐渐减少。
据报道，在血浆置换和皮质类固醇治疗后无反应或复发患者发生率很高，在10％到40％之间。除了血浆置换和皮质类固醇，难治性或复发TTP还有几种辅助治疗。利妥昔单抗是CD20阳性B细胞的单克隆抗体，已报道在几个病例中有效，并被许多研究者推荐作为复发疾病的首选治疗方法。通常每周一次以mg/m2的剂量给药，持续4周，如果同时进行血浆置必须谨慎，因为大约65％的药物通过会被清除。据报道，在一些难治性或严重复发的TTP患者中，利妥昔单抗的反应率很高。除了类固醇和/或利妥昔单抗，还有一些其它不常用的用于治疗复发性或难治TTP的方法，包括每日两次血浆置换，环磷酰胺和长春新碱，或不常用的脾切除。新颖的TTP紧急疗法将在文章末尾进行讨论。
先天性血栓性血小板减少性紫癜先天性TTP也称为Upshaw-Schulman综合征，该病非常罕见（在迄今为止报告的多例个案，不超过TTP的5％）。患者可出现典型的TTP症状且ADAMTS13水平低，但无法检测到其抑制剂。Upshaw和Schulman分别在年代和年代描述了TTP的相关病例，导致人们猜测可能与疾病（显性）的先天性缺陷有关。年，Levy及其同事阐明了这一机制，他们发现ADAMTS13突变导致血管性血友病因子切割蛋白酶活性显着降低。该疾病以常染色体显性遗传方式传播，迄今已报道超过75种突变。由于疾病的罕见性，基因型和疾病表型或严重程度之间无法明确其相关性。该疾病具有变化的表型，并且可以呈现在婴儿期或成年期。在婴儿期，先天性TTP可能会出现新生儿*疸，或者在儿童时期出现更典型的症状。尽管成人患者ADAMTS13活动显著偏低，但可无临床症状，在某些情况（包括发热性疾病、感染、接种疫苗、酒精的使用、怀孕），可转变疾病表型。
对于ADAMTS13活性水平显着偏低且无法检测到其抑制剂的临床TTP患者，应考虑先天性TTP。如果发现确定突变，可以进行基因检测，同时在患者的直系亲属中进行检测。
先天性TTP的治疗应根据患者的表型进行调整。虽然血浆置换可用于急性情况，但可根据需要给予血浆输注（10-15ml/kg）或每10至20天输注含有ADAMTS13的因子VIII浓缩物以达到持续的血液学反应。治疗的最终频率取决于患者的表型。有些患者需要间断血浆输注来维持正常的血小板和LDH值。
溶血性尿*症综合征（HUS）传统HUS包括肾衰竭、微血管病性贫血和血小板减少症三联征。主要包括两种主要的类型，其中典型的类型最常见于具有前驱血性腹泻病的幼儿。肾功能不全在HUS中比在TTP中更常见。
典型的溶血性尿*症综合征
HUS这个术语最早是在年提出的，但直到年才描述了第一个相关的生物体，1型志贺氏痢疾杆菌。年，在出血性结肠炎爆发期间发现大肠埃希氏菌O：H7也是一种相关的病原体。曾经已经发现多种大肠杆菌菌株产生的致病因子，志贺*素，包括大肠杆菌O：H7，O：H8，O：H2，O，和O26。HUS很少与其他细菌有关，包括肺炎链球菌。大肠杆菌O：H7是欧洲和美洲最常见的病原体。典型的HUS（也称为HUSD+，或腹泻相关型）通常发生在4岁以下的儿童中，也可能发生青少年和成人的病例。儿童通常会出现腹泻的前驱症状，这种腹泻通常是血性的，并且由于肾功能衰竭的症状而常常引起注意。血小板通常在/uL范围内，常见肾外受累。40％的患者可见神经系统受累，癫痫发作是其主要特征。40％的患者有肝功能损伤，10％的患者有胰腺炎的表现。
志贺*素可能通过几种机制激发HUS。它通过与内皮细胞，肾小球系膜细胞和上皮细胞上的球形三酰神经酰胺（Gb3，也称为CD77或神经酰胺三己糖苷）结合而导致细胞直接损伤，导致细胞凋亡。志贺*素也可激活细胞，导致炎症信号和内皮细胞释放血管性血友病因子。
血浆置换和抗补体治疗的益处在典型HUS中的作用尚不确定，主要治疗方式仍然是支持治疗。对于严重病例或有明显肾外表现的患者，可考虑进行血浆置换。急性肾功能衰竭患者可能需要进行血液透析。尽管大多数患者可恢复肾功能，但许多患者存在长期的肾功能损害。
非典型溶血性尿*症综合征
大约5％至10％的HUS病例之前没有肠道感染。一般来说，非典型HUS（aHUS）这一术语应用于没有腹泻感染的HUS。肾外表现大约发生在20％的患者。虽然非特异性，但临床试验的纳入标准包括血清肌酐水平等于或高于正常范围的上限，微血管病性溶血性贫血，血小板减少，ADAMTS13活性为5％或更高，以及粪便检测提示产志贺*素类感染阴性。aHUS预后比典型的HUS差，报告的死亡率高达25％。该疾病继发于遗传或自身免疫替代补体途径的失调。极少数情况下，先天性抗凝异常或新陈代谢紊乱也会导致这种综合征。
与经典或凝集素途径不同，替代补体途径由于C3的自发水解而具有组成型活性，并且通常由因子H和因子I不活跃。该途径导致C5b-9末端补体复合物（膜攻击复合体）组装于病原体。补体失调在激发HUS中的确切作用尚未完全阐明，但一般认为内皮细胞和血小板上的膜攻击复合物的形成导致血小板活化，是该病的主要诱因。
对aHUS的治疗具有挑战性。表现为微血管病变溶血和器官功能障碍的患者，特别是肾功能衰竭，可考虑进行粪便聚合酶链反应、培养和血清学检测，针对常见的IgM志贺*素血清型，以排除志贺*素的存在。同时应明确既往是否存在腹泻病或目前是否存在全身性感染。
aHUS的初始治疗是血浆置换，但这种治疗的有效性值得商榷，且疗效可能因潜在的补体缺陷而有所不同。至少有1项荟萃分析表明：血浆置换的结果可能与支持治疗相似。然而，指南建议在24小时内开始血浆置换，每天1到2倍的血浆量或输注20至30ml/kg体重的血浆。
已被证明，补体C5抑制剂依库珠单抗可有效改善补体介导的aHUS患者的肾功能（自体肾/移植肾）。当怀疑aHUS时，应开始使用依库珠单抗，且一旦开始治疗并确诊，患者需要坚持用药，因为当停药后可能会发生复发。血液学变化反应迅速，但肾脏功改善需要几个月的时间。依库珠单抗与严重的脑膜炎球菌感染有关，因此建议接种针对脑膜炎奈瑟球菌，肺炎链球菌和b型流感嗜血杆菌的疫苗。
代谢介导的微血管病钴胺素（维生素B12）遗传性疾病可引起血栓性微血管病，其中大部分往往发生在婴儿期，但曾报道一例成年患者对依库珠单抗无反应。该遗传性疾病通常由甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症型C蛋白纯合子基因突变造成。羟基钴胺素，甜菜碱和亚叶酸据报道对成年患者有治疗反应，而肠外羟钴胺素是婴儿的主要治疗方法。患婴常出现神经系统后遗症和肾脏疾病。
凝血介导的微血管病编码纤溶酶原、血栓调节蛋白、蛋白激酶C相关蛋白和二酰基甘油激酶ε（DGKE）的基因突变已在血栓性微血管病变患者中报道。血栓调节蛋白突变可能抑制因子I抑制C3b，这导致过度的补体激活。DGKE突变可导致蛋白激酶C活化，导致血管性血友病因子和组织因子的上调，从而致病。这些患者血浆输注/置换的效果不一，许多患者进展为终末期肾病。
药物相关的血栓性微血管病血栓性微血管病综合征与许多药物有关。在20世纪80年代认识到服用奎宁后发生肾损伤和微血管病性溶血的患者，后来确定其继发于与多种不同细胞交叉反应的药物依赖性抗体，包括血小板、中性粒细胞和内皮细胞。药物诱导的血栓性微血管病变的机制是直接*性组织效应，其以剂量依赖性和时间依赖性方式发生。常见致病药物包括钙神经蛋白抑制剂他克莫司和环孢菌素，抗肿瘤药物吉西他滨和丝裂霉素，以及包括但不限于喹硫平，舒尼替尼，贝伐单抗和氯吡格雷的其他药物。很难理解这些药物如何产生微血管病性溶血的机制，以及许多反复接触这些药物的安全性数据。然而，吉西他滨和喹硫平均显示出重复接触会产生复发性HUS。
钙调神经磷酸酶抑制剂可能具有直接*性作用，可能通过抑制前列环素导致内皮功能紊乱和血小板聚集增加。环孢霉素相关的或他克莫司相关微血管病性溶血在用药数天内发生，表现为减少的血小板计数，血细胞比容下降，并血清LDH水平升高。HUS样综合征发展时，用钙调神经磷酸酶抑制剂的同种异体肾移植患者经常发生移植失败。钙调神经磷酸酶抑制剂的减少或转用其他药物往往可解决TTP/HUS，但有些情况下是致命的。
丝裂霉素C很容易诱发TTP/HUS，每日超过60mg的使用剂量，其发生率为10％。然而，引起TTP/HUS的最常用抗肿瘤药物是吉西他滨，其报道的发生率在0.和4％之间。与丝裂霉素一样，吉西他滨相关的TTP/HUS综合征可能会延迟出现，并且这种情况通常是致命的。严重的高血压通常在TTP/HUS的临床表现之前。血浆置换的使用存在争议。使用依库丽单抗的病例报告越来越多。
据报道，TTP/HUS也与其他药物有关，包括噻吩并吡啶，噻氯匹定和氯吡格雷。噻氯匹定相关TTP的频率可能高达1：，因为这种药物通常用于血管疾病患者，这些患者最初可能被误诊为复发性脑卒中或心绞痛。使用氯吡格雷患者TTP的发生率显着降低（0.％），但因为它被广泛使用，它是药物诱导的TTP的第二大常见原因。氯吡格雷诱导TTP的几乎均在开始应用药物的2周内发生。
血浆置换通常作为药物诱导的TTP的急性治疗而启动，因为最初可能不知道潜在的原因，尽管关于该治疗益处的数据有限。支持性治疗和避免使用相关药物可能同样有效。
干细胞移植相关的血栓性微血管病变同种异体和自体骨髓移植可能并发血栓性微血管病综合征。在文献中报道的发病率差异很大，从0％到74％，这很可能反映了对疾病认识不足和缺乏标准定义。同种异体移植的比率较高。风险因素包括大剂量化疗、辐射、非亲缘供体，HLA错配，钙调神经磷酸酶抑制剂暴露，移植物抗宿主病和全身感染。发病机制被认为是直接内皮损伤和随后细胞因子释放的继发性损伤，而ADAMTS13水平通常没有变化。移植相关的血栓性微血管病补体失调也被认为是机制之一。死亡率很高，据报告高达％。
患者可能出现暴发性多器官衰竭，在移植后早期发生（在20-60天内），具有多器官系统受累，通常是致命的，并且与严重的巨细胞病*（CMV）感染有关。TTP/HUS可由环孢菌素/他克莫司直接引起。与移植方案中使用的预处理方案相关的TTP/HUS可在全身照射后6个月或更长时间发生，并且与原发性肾脏受累相关。此外，全身性CMV感染患者可能出现与CMV血管感染相关的TTP/HUS综合征。
造血干细胞移植相关TTP/HUS的最佳治疗方案尚不确定。如果服用钙调神经磷酸酶抑制剂，患者应该服用等剂量的环孢菌素或他克莫司。虽然经常应用血浆置换，但与条件相关的TTP/HUS或患有TTP/HUS伴随的急性移植物抗宿主病的患者通常没有反应。有小样本量的研究评估了依库丽单抗、利妥昔单抗和长春新碱的作用，并且有单一病例报道去纤维蛋白多核苷酸和普伐他汀的作用，但结果各不相同。
妊娠相关的血栓综合症大多数孕妇都是年轻健康的人，然而很少有严重的血小板减少综合征可使妊娠复杂化。对于出现血小板减少症的孕妇，尤其应考虑四种综合征：HELLP（溶血、肝酶升高、血小板水平低）综合征，妊娠脂肪肝，典型TTP和非典型HUS。
HELLP综合征被归类为先兆子痫的变体，其通常定义为妊娠20周后伴随蛋白尿的新发高血压的存在。先兆子痫的发病机制尚不完全清楚，但可能涉及导致系统性高血压的胎盘相互作用。通常HELLP综合征发生在妊娠28周后先兆子痫患者，但也可以发生在妊娠22周的抗磷脂抗体综合征患者。HELLP综合征被归类为先兆子痫以及以下任何一种的表现：血压大于/mmHg，血小板计数小于000/uL，肝功能受损或严重的右上腹痛，肌酐水平大于1.1mg/dl，肺水肿，或脑功能或视力障碍。HELLP的第一个征兆通常是血小板计数减少，随后肝功能检查异常。微血管病性溶血的迹象通常在涂片上存在丰富的裂片细胞以及LDH水平增高，尽管这不是诊断所必需的。与微血管病性溶血性贫血的其他原因相比，HELLP相当普遍，并且可能发生于大约0.5％至1％的孕妇，并且高达20％的妊娠伴有严重的先兆子痫。HELLP综合征可导致多种母体和胎儿并发症，包括DIC，肾功能障碍，肝梗塞或囊膜破裂，脑出血和孕产妇死亡。与TTP不同，HELLP可以产生胎儿血细胞减少，高达50％的病例有一定程度的胎儿血小板减少。
HELLP综合症治疗首选终止妊娠。对于孕周不足34周的孕妇，地塞米松治疗并没有达到预期的结果。随机试验未能显示类固醇的直接益处。血浆置换的罕见报告表明有益处。约有四分之一的女性在第二次妊娠时出现HELLP复发。
因为临床变现有重叠，与妊娠相关的微血管性溶血的其他原因相比，很难与HELLP相鉴别。经典TTP，ADAMST13水平低于5％，可在妊娠期间随时发生。妊娠期TTP的发生率理论上约为1/，这一比例远高于一般人群。在妊娠中期20至22周,似乎会表现出一种独特的TTP。如果母亲存活，即便没有梗塞或血小板减少症的证据，胎儿也不能存活。妊娠似乎促进了TTP，并且随后的妊娠可能发生复发，一些研究者认为复发率高达20％。先天性TTP患者妊娠复发率极高，应尽快开始预防性血浆治疗。妊娠相关TTP的紧急治疗与经典TTP的急性治疗无差异，立即开始血浆置换。除非出现HELLP综合征，否则不要立即终止妊娠，并且可以等待至足月。对血浆置换无反应的患者需要终止妊娠。
aHUS也可以在妊娠期间发生，甚至在产后28周。遗传补体缺陷通常在评估中发现，患者经常在第二次怀孕时出现。HUS可变现为非常严重，患者最终发展末期肾病高达75％。据报道，在妊娠期间使用依库珠单抗可有效治疗非典型HUS，并且有数据表明其在妊娠期间的安全性。
妊娠期血小板减少症的另一原因是妊娠的急性脂肪肝，其通常发生在妊娠晚期或产后，并且50％的病例中与先兆子痫相关。患者通常出现恶心和呕吐的非特异性症状，但可能发展为暴发性肝功能衰竭。血小板减少症可能在病程早期发生，但在晚期阶段可出现DIC，表现为非常低的纤维蛋白水平。未经治疗的死亡率可高达90％，但报告现代治疗的死亡率为18％。低葡萄糖和高氨水平有助于区分脂肪肝与其他妊娠并发症。治疗包括及时终止妊娠和积极的支持治疗。
未来治疗方向虽然TTP/HUS作为一个已知的疾病已有几十年，但血浆置换和免疫抑制的替代疗法发展缓慢。最近，新的治疗方法已开始进行人体试验中。
重组ADAMTS13
已经开发了ADAMTS13金属蛋白酶的重组形式，并且体外研究以及动物模型已经表明重组ADAMTS13可以克服足够量的抑制剂并恢复vonWillebrand多聚体的切割。最近完成了用于治疗先天性TTP的重组ADAMTS13的1期试验，结果良好。
Caplacizumab
Caplacizumab是vonWillebrand因子A1区的单克隆抗体，可特异性抑制其与血小板糖蛋白Ib的相互作用。最近的2期临床试验发现与安慰剂比较caplacizumab可快速缓解TTP的发作，但出血率增加。
硼替佐米
在一些病例报告中，蛋白酶体抑制剂硼替佐米在TTP难治性病例中显示出作为免疫抑制剂的功效。
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